John Callahan (Joaquin Phoenix) bruist van de levenslust, heeft een talent voor politiek incorrecte humor en een drankprobleem. Na een wilde feestnacht belandt hij voor de rest van zijn leven in een rolstoel. Vanuit een schijnbaar uitzichtloze situatie maakt John echter een vriend voor het leven (Jonah Hill) binnen een excentrieke AA-groep. Bovendien ontmoet hij de vrouw van zijn leven (Rooney Mara) en verwerft hij nationale faam en glorie met zijn schofferende cartoons. Gewapend met een stevige dosis sarcastische humor en snijdende eerlijkheid, wordt John een voorbeeld van levensvreugde.